Bolezni In Bolezni

Sledenje izvoru cistične fibroze v starodavni Evropi | Znanost

Predstavljajte si vznemirjenje odkritja, ko več kot deset let raziskav o izvoru skupne genetske bolezni, cistične fibroze (CF), privede do tega, da jo izsledijo do skupine ločenih, a skrivnostnih Evropejcev, ki so živeli pred približno 5000 leti.

CF je najpogostejša, potencialno smrtonosna, dedna bolezen med belci - približno vsak 40 ima tako imenovano mutacijo F508del. Običajno se le koristne mutacije, ki zagotavljajo prednost preživetja, širijo med populacijo.

lahko ribe mox jemljejo ljudje

CF ovira sproščanje prebavnih encimov iz trebušne slinavke, kar sproži podhranjenost, povzroči pljučne bolezni, ki so sčasoma smrtne in proizvajajo visoko vsebnost soli v znoju, ki je lahko življenjsko nevarna.





Diagram simptomov CF

Glede na mutacijo, ki jo ima bolnik, se lahko pojavijo nekateri ali vsi simptomi cistične fibroze.(Osebje Blausen.com (2014), CC BY-SA)

V zadnjih letih so znanstveniki razkrili številne vidike te smrtonosne pljučne bolezni, ki so pri pregledanih dojenčkih privedli do rutinske zgodnje diagnoze, boljšega zdravljenja in daljšega življenja. Po drugi strani pa znanstvena skupnost ni mogla ugotoviti, kdaj, kje in zakaj je mutacija postala tako pogosta. Sodelovanje z izjemno skupino evropskih znanstvenikov, kot je David Barton na Irskem in Milan Maček na Češkem, zlasti skupina briljantnih genetikov v Brestu v Franciji, ki jo je vodil Emmanuelle Génin in Claude Férec , verjamemo, da zdaj vemo, kje in kdaj je nastala prvotna mutacija in v katerem starodavnem plemenu ljudi.



Te ugotovitve delimo z članek v European Journal of Human Genetics, ki predstavlja vrhunec 20-letnega dela, v katerem je sodelovalo devet držav.

Kaj je cistična fibroza?

Moja naloga, da ugotovim, kako je CF nastal in zakaj je tako pogost, se je začela kmalu po tem, ko so znanstveniki odkrili Gen CFTR, ki je povzročil bolezen leta 1989 . Najpogostejša mutacija tega gena, ki povzroča bolezen, se je imenovala F508del. Dve kopiji mutacije - ena podedovana od matere in druga od očeta - sta povzročili smrtno bolezen. Toda podedovanje samo ene kopije ni povzročilo simptomov in osebo postalo nosilec.

Na Univerzi v Wisconsinu sem bil zaposlen od leta 1977 kot zdravnik-znanstvenik, ki se je osredotočal na zgodnjo diagnozo CF s presejanjem novorojenčkov. Pred odkritjem gena smo s krvnim testom, ki je meril ravni beljakovin, imenovanih imunoreaktivni tripsinogen (IRT), ugotovili dojenčke z velikim tveganjem za pojav CF. Visoke ravni IRT kažejo, da je dojenček imel CF. Ko sem izvedel za odkritje genov, sem bil prepričan, da bo to spremenilo razvoj tako presejalnih testov kot epidemioloških raziskav.



To je zato, ker bi z genom lahko staršem ponudili bolj informativni test. Lahko bi jim povedali ne samo, ali je imel njihov otrok CF, ampak tudi, ali je imel dve kopiji mutacije CFTR, ki je povzročila bolezen, ali samo eno kopijo, zaradi katere je bil nosilec.

CF mutacija

Starši, ki imajo eno dobro kopijo gena CF (R) in eno slabo kopijo mutiranega gena CF (r), se imenujejo nosilci. Ko oba starša svojim potomcem preneseta slabo kopijo gena CF, bo otrok zbolel za cistično fibrozo. Otroci, ki bodo podedovali samo eno slabo kopijo, bodo nosilci kot njihovi starši in bodo lahko gen prenašali na svoje otroke.(Cburnett, CC BY-SA)

Lahko se vprašamo, kakšna je povezava med preučevanjem presejalnega testa za novorojenčke in spoznavanjem izvora bolezni. Odgovor je v tem, kako je naša raziskovalna skupina v Wisconsinu preoblikovala biokemični presejalni test z uporabo označevalca IRT v dvotirno metodo, imenovano IRT / DNA .

Ker ima približno 90 odstotkov bolnikov s CF v ZDA in Evropi vsaj eno mutacijo F508del, smo začeli analizirati novorojeno kri, če je bila raven IRT visoka. Ko pa se opravi dvostopenjski pregled IRT / DNA, se ne odkrijejo samo bolniki z boleznijo, temveč tudi desetkrat več dojenčkov, ki so genetski prenašalci bolezni.

Ker se je v zadnjih dveh desetletjih presejalni, prenatalni in neonatalni presejalni test za CF razširil, je več tisoč posameznikov, ki so odkrili, da so nosilci F508del, in njihovi zaskrbljeni starši pogosto postavljali vprašanja o izvoru in pomenu prenašanja te mutacije sami ali v svoji otroci. Bi trpeli z enim izvodom? Je bila korist za zdravje? Za pediatra, specializiranega za CF, je zaskrbljujoče, če zanje nima odgovora.

Izziv iskanja izvora mutacije CF

Ko sem se začela pojavljati ta genska mutacija, sem želela začeti z njo. Določitev tega obdobja bi nam omogočila, da razumemo, kako se je lahko razvilo, da bi zagotovilo koristi - vsaj na začetku - tistim ljudem v Evropi, ki so ga imeli. Da bi razširil svoje raziskave, sem se med študijem leta 1993 na Londonski šoli za higieno in tropsko medicino odločil za dopust in izobraževanje iz epidemiologije.

vzpon in padec 3. rajha

Čas je bil popoln, ker je področje starodavnih raziskav DNK začelo cveteti. Nove tehnike preboja, kot je Verižna reakcija polimeraze je omogočil preučevanje DNK mumij in drugih človeških arheoloških primerkov iz prazgodovinskih pokopov. Na primer, zgodnje študije so bile izvedene na DNK 5000 let starega tirolskega ledenika, ki je pozneje postal znan kot Ötzi.

Starodavni pokop

Tipičen prazgodovinski pokop v sključenem položaju ploda.(Philip Farrell, CC BY-SA)

Odločil sem se, da bomo lahko odkrili izvor CF z analizo DNK v zobeh ljudi iz železne dobe, pokopanih med 700-100 pr. na pokopališčih po vsej Evropi.

Z uporabo te strategije sem se združil z arheologi in antropologi, kot so Maria Teschler-Nicola v Prirodoslovnem muzeju na Dunaju, ki je omogočil dostop do 32 okostja, pokopanih okoli 350 pr. blizu Dunaja. Genetiki v Franciji so zbirali DNK iz starih molarjev in analizirali DNK. Na naše presenečenje smo odkrili prisotnost mutacije F508del v DNA iz tri od 32 okostnjakov .

To odkritje F508del v srednjeevropskih železnodobnih pokopališčih je bilo radiokarbonsko od leta 350 pr. nam je predlagal, da je prvotna mutacija CF morda nastala že prej. Toda pridobiti primerke bronaste dobe in neolitika za takšne neposredne študije se je izkazalo za težko, ker je na voljo manj pokopov, okostja niso tako dobro ohranjena in vsako pokopališče zgolj predstavlja pleme ali vas. Namesto da bi bili odvisni od starodavne DNK, smo svojo strategijo preučili, da bi preučili gene sodobnih ljudi, da bi ugotovili, kdaj je ta mutacija prvič nastala.

Zakaj bi se škodljiva mutacija širila?

Da bi našli izvor CF pri sodobnih bolnikih, smo vedeli, da se moramo naučiti več o mutaciji podpisa - F508del - pri ljudeh, ki so nosilci bolezni ali imajo to bolezen.

Ta majhna mutacija povzroči izgubo ene aminokisline iz 1.480 aminokislinske verige in spremeni obliko beljakovin na površini celice, ki premakne klorid v celico in iz nje. Ko je ta beljakovina mutirana, ljudje, ki nosijo dve njeni kopiji - eno od matere in drugo od očeta - v pljučih, trebušni slinavki in drugih organih pestijo debelo lepljivo sluz. Sluz v njihovih pljučih omogoča uspevanje bakterij, ki uničujejo tkivo in sčasoma povzročijo odpoved pljuč. Gosti izločki v trebušni slinavki preprečujejo, da bi žleza dovajala encime, ki jih telo potrebuje za prebavo hrane.

Zakaj bi se torej tako škodljiva mutacija še naprej prenašala iz generacije v generacijo?

Zobje in kosti iz železne in bronaste dobe

Naravoslovni muzej na Dunaju v Avstriji hrani veliko zbirko okostja železne dobe in bronaste dobe, ki jo je kustosirala dr. Maria Teschler-Nicola. Te zbirke so bile vir zob in kosti za raziskovanje starodavne DNK in študije o 'Starodavnem izvoru cistične fibroze'.(Philip Farrell, CC BY-ND)

Tako škodljiva mutacija, kot je F508del, nikoli ne bi preživela med ljudmi z dvema kopijama mutiranega gena CFTR, ker so verjetno umrli kmalu po rojstvu. Po drugi strani pa imajo lahko tisti z eno mutacijo prednost preživetja, kot je napovedano v Darwinovem preživetju najmočnejše teorije.

Morda je najboljši primer mutacije, ki daje prednost preživetju v stresnih okoljskih pogojih, v Afriki, kjer je usodna malarija že stoletja endemična. Parazit, ki povzroča malarijo, okuži rdeče krvne celice, katerih glavna sestavina je beljakovina hemoglobin, ki prenaša kisik. Posamezniki z običajnim genom za hemoglobin so ranljivi za to bolezen, ki se prenaša s komarji. Toda tisti, ki so nosilci mutiranega gena hemoglobina S, so z samo eno kopijo zaščiteni pred hudo malarijo. Vendar dve kopiji gena hemoglobina S povzročata srpasto celično bolezen, ki je lahko usodna.

Tukaj je očitna prednost nošenja enega mutantnega gena - v resnici ima približno vsak deseti Afričan en sam izvod. Tako je bil okoliški dejavnik že stoletja naklonjen preživetju posameznikov, ki imajo eno kopijo mutacije srpastega hemoglobina.

Gen srpastih celic

Posamezniki, ki imajo dve kopiji gena srpastih celic, trpijo za anemijo srpastih celic, pri kateri krvne celice postanejo toge oblike srpa in se zataknejo v krvnih žilah, kar povzroča bolečino. Običajne rdeče krvne celice so prožni diski, ki zlahka drsijo skozi žile.(Designua / Shutterstock.com)

Podobno smo se spraševali, ali ima ena sama kopija te specifične mutacije CF korist za zdravje med izpostavljenostjo okolju stresnim razmeram. Morda smo razmišljali, zato je bila mutacija F508del pogosta med kavkaškimi Evropejci in evropsko populacijo.

Namigi sodobne DNK

Da bi ugotovili prednost prenosa enega mutiranega gena F508del iz generacije v generacijo, smo morali najprej ugotoviti, kdaj in kje je nastala mutacija, da smo lahko odkrili koristi, ki jih je prinesla ta mutacija.

Vzorce DNK smo dobili od 190 bolnikov s CF, ki so nosili F508del, in njihovih staršev, ki prebivajo v geografsko ločenih evropskih populacijah od Irske do Grčije in populacije, pridobljene iz Nemčije, v ZDA. Nato smo znotraj gena CF identificirali zbirko genskih markerjev - v bistvu zaporedja DNK. in bočna mesta na kromosomu. Z ugotavljanjem, kdaj so se te mutacije pojavile v populacijah, ki smo jih preučevali, smo lahko ocenili starost najnovejšega skupnega prednika.

Nato smo z natančnimi računalniškimi analizami ocenili starost mutacije CF v vsaki populaciji, ki prebiva v različnih državah.

Srpaste celice in malarija

Dve kopiji gena srpastih celic povzročata bolezen. Toda nošenje ene kopije zmanjša tveganje za malarijo. Gen je razširjen med ljudmi, ki živijo v predelih sveta (rdeča), kjer je malarija endemična.(ellepigrafica)

Nato smo ugotovili, da je starost najstarejšega skupnega prednika med 4600 in 4725 leti in je nastala v jugozahodni Evropi, verjetno v naseljih ob Atlantskem oceanu in morda v regiji Francije ali Portugalske. Verjamemo, da se je mutacija od tam hitro razširila na Britanijo in Irsko, nato pa kasneje tudi na prebivalce srednje in jugovzhodne Evrope, kot je Grčija, kjer je bil F508del uveden šele pred približno 1000 leti.

Kdo je razširil mutacijo CF po Evropi?

Tako je naša novo objavljeni podatki kažejo, da je mutacija F508del nastala v zgodnji bronasti dobi in se med zahodnimi selitvami širila od zahoda do jugovzhoda Evrope.

Poleg tega nam ob upoštevanju arheoloških zapisov naši rezultati omogočajo, da predstavimo nov koncept s tem, da domnevamo, da je bila populacija, znana kot Bell Beaker folk, verjetno selitveno prebivalstvo, odgovorno za zgodnje širjenje F508del v prazgodovinski Evropi. Pojavili so se na prehodu iz poznega neolitika, okoli 4000 pr. N. Št., V zgodnjo bronasto dobo v tretjem tisočletju pr. nekje v zahodni Evropi. Odlikovali so jih keramične čaše, pionirska metalurgija bakra in brona severno od Alp ter velika mobilnost. Vse študije dejansko kažejo, da so se močno selili in potovali po vsej zahodni Evropi.

Strani Bell Beaker

Porazdelitev lokacij Bell Beaker po Evropi.(DieKraft prek Wikimedia Commons)

V približno 1000 letih je mreža majhnih družin in / ali elitnih plemen širila svojo kulturo od zahoda proti vzhodu v regije, ki ustrezajo današnji Evropski uniji, kjer je ugotovljena največja pojavnost CF . Njihove migracije so povezane s prihodom zahodne in srednjeevropske metalurgije, saj so med potovanjem na velike razdalje izdelovali in trgovali s kovinskim blagom, zlasti z orožjem. Ugibajo se tudi, da so bila njihova potovanja motivirana z vzpostavljanjem zakonskih mrež. Za našo študijo so najpomembnejši dokazi, da so se selili v smeri in v časovnem obdobju, ki se je dobro ujemalo z našimi rezultati. Nedavni genomski podatki kažejo, da sta migracija in kulturni prenos igrala glavno vlogo pri širjenju kompleksa Beaker in privedla do globoka demografska preobrazba Britanije in drugod po 2400 pr.

Ugotovitev, kdaj je bil F508del prvič predstavljen v Evropi, in odkritje, kje je nastal, bi morali dati nov vpogled v veliko razširjenost nosilcev - in ali mutacija daje evolucijsko prednost. Na primer, Evropejci iz bronaste dobe, čeprav so se močno selili, očitno niso bili izpostavljeni endemičnim nalezljivim boleznim ali epidemijam; zato se zdi zaščita pred nalezljivo boleznijo, tako kot pri mutaciji srpastih celic, s to genetsko mutacijo malo verjetna.

za kaj so v Bibliji uporabljali kadilo in miro

Ko bodo z arheološkimi in genomičnimi raziskavami na voljo več informacij o ljudeh iz bronaste dobe in njihovih praksah med selitvami, se bo pojavilo več namigov o okoljskih dejavnikih, ki so bili naklonjeni ljudem, ki so imeli to gensko različico. Potem bomo morda lahko odgovorili na vprašanja bolnikov in staršev o tem, zakaj imajo v svoji družini mutacijo CFTR in kakšno prednost ima to.

Artefakti Bell Beaker

Primeri orodij in keramike, ki so jih ustvarili ljudje Bell Beaker.(Uporabnik: Thomas Ihle prek nemške Wikipedije, CC BY-SA)


Ta članek je bil prvotno objavljen dne Pogovor. Pogovor

Philip Farrell, profesor pediatrije in znanosti o zdravju prebivalstva na Univerzi v Wisconsinu-Madisonu





^